Mark A. Horowitz, investigador en psiquiatría: «Se convenció de que la depresión es fruto de un desequilibrio químico a base de repetirlo durante cuatro décadas»

¿Qué está pasando en un cerebro de una persona con depresión? Esa es la gran pregunta. Todos aquel que no forme parte del mundo académico podría hallar una respuesta recorriendo el camino inverso. ¿Qué efecto provocan en nuestro cerebro los antidepresivos? El citalopram, el escitalopram, la sertralina, la fluoxetina son algunos de los antidepresivos más consumidos y todos ellos pertenecen a la misma familia: son Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS). El silogismo es fácil. Si estos antidepresivos funcionan 'corrigiendo' los niveles de serotonina (un neurotransmisor), concluimos que la serotonina juega un papel clave en la depresión. Y así se lleva tratando el problema cuarenta años.

Pero en julio del 2022 cayó una bomba en forma de estudio en la Nature. A la revista científica se le presupone un estricto rigor a la hora de revisar las investigaciones que publica, de ahí el revuelo que causó la aparición del paper «The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence», un trabajo en el que, tras revisar buena parte de los estudios científicos sobre la influencia de la serotonina y los ISRS en la depresión, los investigadores concluían que no existen pruebas suficientes para afirmar con rotundidad que este 'desequilibrio químico' con la serotonina sea el causante de la depresión. El trabajo se ha convertido en uno de los 300 artículos más compartidos de la historia de la ciencia.

Mark A. Horowitz, miembro honorario de investigación clínica en psiquiatría en el University College de Londres y también miembro del equipo de investigación psiquiátrica del National Health Service (NHS) británico, es uno de los firmantes de este estudio. Un trabajo que ha sido ampliamente contestado por muchos colegas de profesión. Tanto a él como a sus compañeros les han llovido las críticas. 

—Su artículo comienza con una afirmación contundente: «Las encuestas sugieren que el 80 % de la población asume como algo establecido que la depresión está causada por un 'desequilibrio químico' en el cerebro». Algo que vosotros ponéis en duda.

—Vamos más allá de la duda. Diría que no hay pruebas que nos indiquen que la depresión está causada por un desequilibrio químico. No hay evidencias científicas sobre esto. 

—La teoría serotoninérgica y el tratamiento con antidepresivos del grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, algunos tan famosos como el citalopram o la fluoxetina, se basan en que esa teoría es cierta. ¿Cómo es posible que a estas alturas salte esta discusión?

—La razón por la que se convenció a la población de que la depresión es producto de un desequilibrio químico se debe a la repetición de esta hipótesis durante cuatro décadas. El resultado es que esto ya ha calado en la sociedad, hemos llevado la idea de este desequilibrio químico a los ambientes más cotidianos, pese a que no existe en absoluto una base científica que lo sustente. 

—Pero es que estos antidepresivos se dan en todo el mundo a millones de pacientes, hay cientos de estudios sobre el tema, cuesta creer que nadie se haya dado cuenta antes.

—Los psiquiatras como yo hemos sido educados y entrenados bajo la idea de que la depresión está causada por un desequilibrio de la serotonina y de otros neurotransmisores. Eso es lo que yo solía decirle a mis pacientes porque fue así como me lo enseñaron. De hecho, llegué a transmitírselo a mis estudiantes. Tanto yo como otros muchos colegas lo hemos visto reflejado en artículos académicos, la mayoría de ellos elaborados entre 1990 y 2010, en los que se incluye muchísima discusión sobre el papel de la serotonina en la depresión, sugiriendo, en un lenguaje mucho más complicado, que la causa era estos bajos niveles de serotonina. No se usa literalmente la frase de “desequilibrio químico”, pero cuando pasas de los libros de texto a los pacientes, sí es el tipo de lenguaje que se utiliza. En el mundillo, era sabido que no existía evidencia suficiente sobre esto en, al menos, los últimos 25 años. Una de las respuestas que recibimos a nuestro artículo fue «es un tema interesante, pero ya lo sabíamos». Y es cierto que esto era así en el mundo de la psiquiatría. Existía esta discusión sobre la falta de pruebas sólidas en los últimos años. Puede no haber sido una sorpresa para ellos, pero, pese a que se estaba hablando en estos círculos, nadie le dijo nada de esto a la gente. 

—¿No cree en absoluto en que la serotonina tenga un papel en la depresión?

—No creo en cosas sobre las que no tengo pruebas. Existen 57 años de investigación en esto, se han gastado decenas de miles de millones de dólares. Análisis genéticos, análisis sanguíneos, estudiar las neuronas, se han diseccionado cerebros en cientos de estudios. Ninguno ha encontrado pruebas sobre esta teoría. Es cierto que es muy difícil probar también lo contrario, pero en este momento, para mí no existe explicación contundente.

—Su estudio es, claramente, controvertido. ¿Qué respuesta han obtenido?

—Ha sido uno de los 3.000 artículos más compartidos en la historia de la ciencia. Ha sido ampliamente compartido. Nature nos permite ver algunas de las mediciones sobre los compartidos que ha tenido un estudio. Estas son las métricas —aquí el investigador comparte la pantalla con La Voz de la Salud— que muestran cuánta atención ha recibido una publicación en Nature. Hay 22.000.000 de estudios publicados sobre ciencia y el nuestro ha alcanzado el top-300. Se trata de uno entre un millón. Está en el top-10 de artículos más compartidos en el último año y top-300 en la historia de la ciencia. Hemos estado en la televisión australiana, en la de Inglaterra y en Estados Unidos. Y sí, el New York Times escribió sobre nuestro estudio, pero lo hizo para cuestionarlo y debatir las conclusiones. Bueno, yo puedo darte mi visión. La depresión es una respuesta normal de los mamíferos ante situaciones de estrés continuadas. Si le pegas a un perro, el perro se irá a una esquina y llorará; si separas a un mono de su grupo, chillará. Los humanos, como los animales, padecemos estrés y puede llegar a superarnos cuando cosas terribles nos suceden en la vida. Si rompes con tu pareja, si pierdes tu empleo, si enfermas, es muy probable que aumente el riesgo de depresión. La depresión es, muchas veces, el coste de que las cosas vayan mal en nuestras vidas. Influye la biología, la personalidad, etcétera. Llevamos treinta años investigando con qué frecuencia una persona cae en depresión. Te lo pregunto a ti: ¿qué proporción de gente padece síntomas clínicos de depresión o ansiedad a lo largo de su vida? ¿Cuánto dirías?

—No lo sé, ¿un 15 %?

—El 86 %. Básicamente, lo opuesto al 15 %. Es una respuesta completamente normal a la vida. Si nunca has estado deprimido o ansioso, formas parte de un grupo muy pequeño de personas. Casi todos pasamos por eso. Pero en los últimos cuarenta años, nuestro concepto de depresión y ansiedad ha sido transformado. Se nos ha dicho que es una enfermedad mental y que por eso teníamos que mirar dentro del cerebro para encontrar un problema químico, cambiar esa química y arreglar el problema. En este relato, si tenemos un problema químico, podemos encontrar una solución química. 

—Es que si rechazamos a la química, ¿qué nos queda?

—Por supuesto que todo gira alrededor de la química. Nuestro cerebro funciona con electricidad y con química. Sentirse feliz, triste, irritable, hambriento... todo son procesos químicos del cerebro. Pero eso no significa que sea la perspectiva correcta con la que acercarse para resolverlos. Por ejemplo, si tú me cuentas que eres infeliz porque has roto con tu pareja y yo te contesto: «Vale, vamos a ir a la raíz del problema, hablemos de la química de tu cerebro», ante semejante estupidez de respuesta probablemente no querrás ser más mi amigo. La respuesta correcta sería preguntarte qué es lo que ha pasado, qué te ha dicho, etcétera. Por supuesto que estar triste porque tu pareja ha roto contigo es un proceso químico-eléctrico, pero es un punto de vista ridículo para tratar de entender las cosas. Lo importante es lo que está pasando en tu mente y en tu vida. Creo que, culturalmente, se nos ha convencido para hablar de química y electricidad y no de mentes y de la vida. Si alguien está mal porque ha perdido su trabajo, tendremos que ayudarle apoyándole o buscándole otro trabajo, no tratando de manipular químicamente sus miedos sobre el futuro. Pero lo cierto es que hemos asumido esto culturalmente por muchas razones, y el peso de la industria es solo una de ellas.

—Entiendo que desechar la química y relacionar la depresión con problemas vitales ha debido de causar gran revuelo. 

—Medios como el New York Times, que publicó un artículo enfrentándose a nosotros, plantearon una falsa dicotomía: si no es el cerebro el que causa la depresión y la ansiedad, significa que estás culpando a la gente de padecer depresión o ansiedad. Algo a lo que se ha llamado la falsa dicotomía del brain-blame (cerebro-culpa, en inglés). Según esto, no asumir que la depresión es una enfermedad mental, significaría que le estás diciendo a la gente que no es suficientemente fuerte. Yo creo que hay una tercera manera de pensar que consiste en asumir que vivimos un momento histórico con circunstancias difíciles al que la gente responde sintiendo ansiedad o depresión. No estoy diciendo que la gente sea débil, porque yo mismo he padecido depresión y he sido medicado con estos fármacos. Simplemente, creo que no es el mejor modo de abordar el problema de la depresión. El New York Times y otros periódicos han sido muy beligerantes porque se han casado con la idea de que la depresión es una enfermedad mental. Que esto va de proteger a la gente y no culparles. Nuestro artículo nos ha costado sufrir una fuerte repulsa, mucha ira por este cuestionamiento sobre la enfermedad mental, porque es incómodo verlo desde esta perspectiva. Se nos ha acusado de culpar a la gente.

—Y usted cree que es una crítica injusta, entiendo.

—Lo que yo creo es que a la gente con cerebros normales que experimentan sensaciones negativas más que comprensibles, se les han dado fármacos sobre los que nos falta mucha información. 

—¿Una depresión no se puede curar con fármacos?

—Hay dos formas de ver los tratamientos farmacológicos psiquiátricos. Uno es el llamado disease intermodal of psiquiatric drugs, pensar en ellos como en cualquier otro tipo de fármacos existentes en la actividad clínica de la medicina. Si sufres una infección bacteriana, te darán un antibiótico; el antibiótico mata a la bacteria y cura la infección. Se ha tratado de llevar esta misma lógica a los fármacos psiquiátricos. Por eso la teoría del desequilibrio químico ha sido tan importante. «Hay un problema químico que el antidepresivo va a solucionar» y muchas veces se usa la coletilla de «como la insulina para la diabetes». Si no tienes suficiente insulina, te la inyectas y mejoras. Hasta en el propio nombre, antidepresivo, suena parecido a antibiótico. La diferencia es que no hay pruebas que demuestren ni que haya un desequilibrio químico ni que los fármacos lo solucionen. La otra forma de observarlos es bajo el llamado drug sympton model. Las drogas psiquiátricas (el entrevistado habla de drugs, que en inglés se usa como sinónimo de fármaco actúan sobre nuestra mente modificando nuestra forma de pensar y nuestras sensaciones. El alcohol es bueno contra la ansiedad social: si estar entre mucha gente te pone nervioso, beber alcohol aumentará tu sensación de calma y estarás más desinhibido. Pero nadie se atrevería a decir que el alcohol está resolviendo el problema subyacente de la ansiedad, simplemente es lo que el alcohol provoca a todo el mundo. Hay un grupo de psiquiatras que defienden que esto es lo que hacen los antidepresivos. No solucionan el problema, sino que cambian nuestra forma de pensar y de sentir, y esto puede suponer una ayuda o no.

—¿Entonces sí pueden ayudar?

—Si le preguntas a alguien cómo un antidepresivo le hace sentir, la respuesta más común, la número uno, será que les hacen sentir entumecidos; menos emocionales. Su rango de emociones se reduce. Tanto las negativas como las positivas; sienten todo de manera menos intensa. Reducir las posibilidades de experimentar pánico o ansiedad suele ser percibido como un alivio. Pero eso no es solucionar el problema. Puede ser un recurso para el corto plazo, pero cuando piensas a largo plazo hay consecuencias. Ese entumecimiento va a afectar a tus relaciones, a la sensación de quién eres. Puede afectar a tu calidad de vida. Un efecto secundario muy común es el entumecimiento sexual. La pregunta es, ¿puede esto ayudar? Tal vez se pueda discutir sobre el corto plazo, pero yo argumentaría que sucede un poco como con en el alcohol para combatir la ansiedad: una solución a corto plazo que va a causar problemas en el largo. 

—Pero es que muchas veces las personas necesitamos solucionar problemas inmediatos. 

—En el corto plazo, también causan muchos problemas. Pensemos en el el alcohol de nuevo: pérdida de concentración, problemas de memoria y, en el largo plazo, daño cerebral. Hay muchísimas pruebas de los daños que pueden provocan los antidepresivos. Si abres una caja de antidepresivos y lees el prospecto, podrás repasar todos los efectos secundarios. Todo lo que se da por cierto en el alcohol y otras drogas lo vas a encontrar en esa lista. Los antidepresivos causan problemas sexuales —en el orgasmo, a la erección y a la eyaculación—. La EMA ya reconoce que estos problemas pueden prolongarse durante años después de dejar el tratamiento y que incluso podrían ser permanentes. Provocan problemas de memoria, de concentración, alteran el sueño, náuseas. En el largo plazo los estudios demuestran que las personas que consumen antidepresivos tienen un mayor riesgo de infarto, enfermedad cardiovascular, muerte temprana, fracturas, cataratas, osteoporosis... porque estos fármacos afectan a todas las partes de nuestro cuerpo. Cuando partimos de la premisa de que estos fármacos solucionan un problema químico, usar antidepresivos nos suena a algo totalmente natural y lógico. El darnos cuenta de que no hay un problema con la serotonina en la depresión, conlleva a que estamos añadiendo artificialmente drogas para incrementar nuestros niveles de serotonina. Un ejemplo. Los antidepresivos actúan de maneras muy similares al MDMA o el éxtasis. Ambos tienen como objetivo la misma proteína, los transportadores de serotonina. El éxtasis, obviamente, de manera más fuerte que los antidepresivos. Pero imagina qué coste tendría para tu salud una pequeña dosis de éxtasis todos los días. Al principio puede mejorar tu estado de ánimo, pero su uso continuado no produce personas felices, sanas y funcionales. 

—Sin embargo, con estos fármacos existe una mejoría en muchos pacientes, ¿qué explicación le dan?

—Por supuesto hay una parte de efecto placebo. Sucede con muchas cosas: depresión, ansiedad o dolor, que parecen resolverse por el poder de la expectativa. Si te digo que esta pastilla te va a ayudar, la gente espera sentirse mejor y, finalmente, se siente mejor. Mira —aquí el entrevistado comparte su pantalla con La Voz de la Salud y muestra una serie de gráficas—, este es un trabajo que realizan todas las compañías farmacéuticas, una gráfica que muestra qué es lo que sucede durante las seis primeras semanas de consumo de un fármaco. La gente que recibe placebo mejora 10 puntos; si se les suministra el fármaco, mejoran 12 puntos. Hay diferencias muy pequeñas. A cualquier persona que le des cualquier pastilla, aunque sea solo de azúcar, mejoran de su problema. Hay tres razones por las que esto sucede. La primera es que, desde el pico mayor de depresión o ansiedad, seis semanas más tarde vas a estar mejor. Esto se aplica para cualquier cosa. Tras el punto máximo de un dolor, por ejemplo de cabeza, voy a estar mejor seis semanas después. Lo segundo es que la gente se recupera de los problemas de manera natural, la gente supera las cosas. Rompes con tu pareja, pierdes el trabajo, pasas un tiempo tirado en tu cama viendo la televisión hasta que quieres volver a salir y hacer planes. Recuperación natural. El tercero es el efecto placebo. Esta pastilla me va a hacer sentir mejor. Sabemos que esto explica, al menos, el 80 % de los efectos de los antidepresivos.Y sabemos que hay una diferencia muy pequeña, reconocida incluso entre los mayores defensores de estos fármacos. Y hay otro aspecto, que es que mucha gente asegura seguir mejorando después de varias semanas, cuando sabemos que la droga ya no está activa. Esto es la historia de absolutamente todas las drogas. Los opioides contra el dolor dejan de funcionar, el diazepam deja de funcionar, también el alcohol. Se desarrolla tolerancia. Así que incluso el más mínimo efecto que se haya podido registrar en las primeras seis semanas, desaparecerá con el tiempo. Por tanto, hay muchas pruebas de que, en el largo plazo, estas medicaciones o no funcionan o la hacen de manera muy tímida.